基因编辑器CRISPR擅长修复实验室生长细胞中的疾病突变。但是，使用CRISPR治疗大多数遗传性疾病患者需要清除一个巨大的障碍：将分子剪刀放入体内，并在需要的地方将其DNA切片到组织中。现在，在医学上，研究人员首先将CRISPR药物注射到患有导致致命神经和心脏病的疾病患者的血液中，并表明其中三种药物几乎切断了肝脏有毒蛋白质的生产。
虽然现在知道CRISPR治疗是否会缓解这种疾病的症状还为时过早，即转体肌蛋白淀粉样病，但今天报道的初步数据正在引发人们对可能一次性的终身治疗的兴奋。宾夕法尼亚大学的基因编辑研究员和心脏病专家基兰·穆苏努鲁说：”这些结果令人吃惊，这超出了我们的预期。“
这项工作也标志着一个里程碑，为种族开发基于信使RNA（mRNA）的治疗，蛋白质建设指令自然由细胞。合成mRNA为向数百万人提供两种COVID-19疫苗以对抗冠状病毒大流行提供了动力，许多公司正在研制其他MRNA疫苗和药物。新疗法包括一个mRNA编码CRISPR的两个组成部分之一，”开始CRISPR和mRNA领域的融合，”心血管研究员肯尼思·钱说，卡罗林斯卡研究所，现代的联合创始人，生产COVID-19疫苗之一，也正在开发mRNA药物。
图1. 一种新的CRISPR治疗一种罕见的致命肝病取决于注射，注射中既含有一种信使RNA编码DNA切割酶（白色），另一种RNA（蓝色），引导它到特定的基因序列（绿色）
CRISPR临床试验旨在停用一种突变的基因，这种基因会导致肝细胞产生一种称为转体素（TTR）的蛋白质的误折叠形式，这种蛋白质在神经和心脏上积聚，导致疼痛、麻木和心脏病。由此产生的条件是相对罕见的，和批准的药物，帕蒂西兰，可以稳定它。但是，资深生物技术再生制药公司和初创公司智能治疗的研究人员认为，这是他们开发的可注射CRISPR治疗原理的一个很好的证明。
去年，研究人员利用CRISPR打开胎儿形式的血红蛋白来纠正一些人的刀状细胞疾病或相关疾病。治疗需要去除患者患病的造血干细胞，在盘子中用CRISPR修改它们，然后将它们注入体内。一项测试病毒直接注射到眼睛中的CRISPR成分，以治疗导致失明的疾病的试验也正在进行中。但是治疗大多数其他疾病意味着以某种方式将CRISPR的成分或基因指令注射到血液中，让治疗针对器官或组织——这是一个巨大的挑战，但可能更容易在肝脏中，因为它吸收了异物颗粒。
在CRISPR试验中，4名年龄在46岁至64岁之间的跨脑蛋白淀粉样病患者分别注射了携带两种不同RNA的脂质颗粒：编码蛋白质Cas的mRNA、狙击DNA的CRISPR成分以及引导RNA将其引导到TTR基因的指南RNA。Cas切割后，细胞的DNA修复机械可以治愈断裂，但并不完美，会破坏基因的活性。
研究小组今天在《新英格兰医学杂志》上报告说，28天后，接受两剂以上治疗的3名男性的TTR水平下降了80%至96%，与帕蒂西兰的平均水平持平或优于81%的平均水平。伦敦大学学院的审判负责人朱利安·吉尔莫尔（JulianGillmore）今天在外围神经学会的在线年会上也介绍了这项研究，他说：”这些数据非常令人鼓舞。巴黎-萨克莱大学的神经学家大卫·亚当斯（David Adams）说：”这可能是治疗这种遗传性致残和危及生命的疾病的第一个治疗方法。（这种药物是一种暂时抑制TTR生产的RNA，这意味着必须定期注射。
接受CRISPR治疗的患者可能需要几个月的时间才能看到症状减轻，但他们报告的短期副作用很少。问题可能会随着时间的推移而浮出水面：CRISPR 可能会在错误的 DNA 位置（以及非利弗细胞中）进行切割，从而引发癌症或其他问题。但是，脂质包裹的mRNA方法可能比使用病毒来运送基因指令来编码编辑蛋白质和引导RNA进入细胞更安全，这是其他人在系统治疗中追求的一种久经考验的、真实的方法。这些基因可以在细胞中持续存在，在完成工作很久之后，继续使基因编辑器。相比之下，”mRNA的美妙之处在于它之后就消失了，”钱说。
这项研究为用CRISPR治疗其他肝脏疾病铺平了道路，要么通过敲掉一个基因，要么——更具挑战性——在DNA模板的帮助下修改它。后一种方法也可以用来将肝脏变成制造身体其他地方所需的酶的工厂。
加州大学伯克利分校的詹妮弗·杜德纳去年因发现CRISPR而获得诺贝尔奖，并共同创立了英泰利亚，她看到了更大的前景。她说，这项新工作是”在能够灭活、修复或替换任何导致身体任何疾病的基因方面迈出的关键的第一步”。
作者：乔瑟琳·凯撒
文献链接：https://doi.org/10.1126/science.abk1750
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