嘉和生物高度差异化CD20/CD3双抗，实现首次人体临床试验首例患者入组

撰文 | 生物世界

编辑 | 王多鱼

2021年8月31日，嘉和生物宣布旗下GB261（CD20/CD3，BsAb）在澳大利亚Peninsula & South Eastern Haematology & Oncology Group 中心开展的首次人体临床试验（FIH）完成首位B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者入组。

这项用于B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者治疗的CD20/CD3双特异性抗体（GB261）临床试验此前由澳大利亚Bellberry 临床研究伦理委员会（Bellberry HREC）递交。

由此，GB261作为一个全球创新的双抗 T Cell Engager 新药的首次人体研究，完成人体临床试验澳洲伦理委员会递交、审核和首位患者入组，快速实现国产CD3/CD20双抗的首次进入临床。

GB261是 AB Studio 公司高低双抗平台设计并由嘉和生物进一步开发的一款结合CD20和CD3的双特异型抗体。

双特异性抗体（BsAb）能够结合两种不同的抗原，或结合同一抗原的两个不同表位，从而发挥作用。T 细胞接合器双抗是双特异性抗体的一种。这种双抗能够将T细胞细胞直接靶向肿瘤细胞并介导T细胞对肿瘤细胞的杀伤，因此，在肿瘤免疫治疗中极具前景。

目前，全球共有两款T细胞接合器类双抗体药物上市，分别是TrionPharma公司的Catumaxomab（靶向CD3和EpCAM，适应症为癌性腹水，但已于2017年6月宣布永久撤市，目前该双抗正在准备重新上市）和安进公司的Blincyto（靶向CD3和CD19，适应症为急性B淋巴细胞白血病），以及罗氏公司的Emicizumab（靶向凝血因子X和因子IXa，适应症为血友病）。

另外，根据药融云全球药物研发数据统计，全球在研的含靶向CD3靶点的T细胞接合器类双抗有249个， 高居双抗类药物的榜首，可见其在双抗领域的地位。

数据来源：药融云全球药物研发数据库

热门靶点——CD3

CD3（分化簇3，cluster of differentiation 3）是一种蛋白质复合物和T细胞共受体，参与活化细胞毒性T细胞（CD8+ naive T细胞）和T辅助细胞（CD4+ naive T细胞）。它由四个不同的链组成。在哺乳动物中，该复合物包含一个CD3γ链，一个CD3δ链和两个CD3ε链。这些链与T细胞受体（TCR）和ζ-链（zeta-chain）在T淋巴细胞中产生激活信号。TCR与 ζ-链、CD3分子共同构成TCR复合体。

由于CD3在CD4、CD8等多种T细胞表面进行表达，偏向CD3复合体的ε链的抗体对于T细胞的激活作用更为显著，但潜在的毒性也是其不可忽视的缺点之一。

基于CD3靶点的双抗优化

在基于CD3靶点的双抗中，CD3抗体与抗原的亲和力是关注的重点之一。若亲和力太强，则会过度的激活T细胞，导致细胞因子风暴；而亲和力太弱，则治疗效果会大打折扣。

在试验设计中，GB261通过在美罗华单侧VH中用CD3单抗的抗原结合氨基酸取代原CD20结合氨基酸并适当调整CD3的抗原结合力，获得了高CD20亲和力及超低CD3亲和力的双抗。该双抗能够保留T 细胞有效活化的基础上降低细胞因子风暴。

在体外试验中，和临床阶段的标靶双抗相比，当GB261与1:1的美罗华耐药肿瘤细胞及人PBMC温育时，肿瘤细胞杀伤类似，但GB261引起的细胞因子释放远低于标靶双抗。而当肿瘤细胞比例显著高于人PBMC比例时，不管是在体外实验还是动物试验中，GB261都有更好的肿瘤杀伤及抑制效应。

同时，GB261是继TrionPharma公司的Catumaxomab后第一个保留了Fc 效应功能的T Cell Engager类双抗。2009年，欧盟批准的第一个治疗性双特异性抗体——欧盟批准的第一个治疗性通过利用工程化的Fc臂特异性地与免疫附属细胞的CD32A结合，并且靶向CD3和EpCAM。利用ADCC、CDC和T细胞活化的互补与协同作用，清除肿瘤细胞并拮抗肿瘤异质性，让人体免疫系统产生一定的免疫记忆，进一步抑制肿瘤的转移与复发GB261的高CD20亲合力保留了类似于Catumaxomab的肿瘤多杀伤机制， 而其超低的CD3亲和力设计既避免了ADCC、CDC对T细胞的杀伤，也避免了Fc和FcR受体结合引起的额外细胞因子风暴。在体外实验和动物实验中达到了预期的安全性和有效性平衡。

2014年，安进获FDA批准的Blincyto是基于BiTE®技术开发的双特异性抗体药物，靶向CD3和CD19，用于治疗急性B淋巴细胞白血病。但半衰期短。后来，安进开发了新一代双抗技术平台HLE BiTE。在原来BiTE分子结构上融合Fc片段，获得了更不易聚集、物理和化学稳定性更强、半衰期延长的双抗分子。

GB261的类IgG结构使其与IgG1单抗有类似的半衰期。在Fc区采用的ETYY突变设计也比传统的“KIH”有更好的双特异性抗体形成比例，成药性更好。通过CMC优化，GB261的产量可达6g/l，双抗纯度和收率都高于市场平均水平。

嘉和生物的GB261是双抗研发史上一次重大突破，通过体外实验和动物试验数据回答了T Cell Engager研发领域的两大问题：

1）CD3亲和力可以降至多低，T Cell Engager依然可以活化T细胞？

2）Fc效应功能能否保留及保留的意义为何？

若未来临床数据能够验证体外实验结果，将为整个T Cell Engager研发领域做出贡献。我们期待GB261临床试验的顺利进行，早日带来好消息，早日成药，惠及更多患者。

 微信加群 

为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。

本篇文章来源于微信公众号: 生物世界