Science子刊：中央民族大学程金波等在阿尔兹海默症致病机制领域取得新突破

阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease, AD），俗称“老年痴呆症”，是最常见的神经退行性疾病，患者通常会出现以记忆力衰退、学习能力减弱为主的症状，并伴有情绪调节障碍以及运动能力丧失，极大地影响个人、家庭乃至社会的发展。

目前，全球约有5000万人罹患阿尔兹海默症。随着人类平均寿命增长，老年化社会加剧，阿尔兹海默症的患病率也在不断上升，预计到2050年，阿尔兹海默症患者将增加至1.5亿以上。

阿尔兹海默症的病因复杂，科学界至今仍未破译阿尔兹海默症发病的具体机制，因此，也缺乏有效的治疗手段。

近日，中央民族大学生命与环境科学学院程金波副教授、军事医学研究院袁增强研究员团队合作在国际顶级期刊 Science 子刊 Science Advances 上发表了题为：Microglial Calhm2 regulates neuroinflammation and contributes to Alzheimer’s disease pathology的研究论文。

该研究明确了Calhm2在小胶质细胞激活中的重要作用，丰富和拓展了AD领域中的钙稳态理论，进一步揭示了神经炎症发生的分子机制，为靶向神经炎症治疗AD提供了重要靶点和潜在的干预策略。同时，本研究中建立的技术体系和研究方法，为深入研究AD的致病机制以及干预提供了前提和保障。

β-淀粉样蛋白（β-Amyloid，Aβ）的过度沉积和Tau蛋白的过度磷酸化是阿尔兹海默症重要的病理特征，被认为是造成神经损伤的重要原因，同时这些过程均与钙稳态密切相关，因而逐渐形成了AD的钙稳态假说。该假说认为Aβ可以引起神经细胞钙内流，从而产生过多的活性氧，最终造成神经细胞死亡，然而目前钙稳态在小胶质细胞激活以及神经炎症中的作用尚不清楚。

近年来，钙稳态调节蛋白在AD中的作用受到越来越多的关注，其中钙稳态调节蛋白Calhm2的蛋白结构已被解析（Nature, 2019），但其在体的生理功能尚不清楚。

在本研究中，发现钙稳态调节蛋白Calhm2在临床AD患者以及AD动物模型小鼠中显著上升；进一步利用Calhm2全身敲除小鼠（Calhm2 KO）、神经元条件性Calhm2敲除小鼠（Calhm2flox/flox;CamKIIα-iCre）、小胶质细胞条件性Calhm2敲除小鼠（Calhm2flox/flox:Cx3cr1-CreER），结合AD动物模型（5×FAD），明确了小胶质细胞中Calhm2缺失显著降低小鼠脑内Aβ沉积以及神经炎症水平，显著改善AD模型小鼠的认知障碍；通过微量基因组学、细胞膜离子通道检测、钙信号检测、免疫组织化学等方法，发现Calhm2敲除显著降低了小胶质细胞的炎症激活能力，增加了其吞噬能力；这一过程与Calhm2调控小胶质细胞内的钙内流以及P2X7的功能密切相关。